Gene DHFR e ácido fólico

     A enzima diidrofolato redutase catalisa a conversão do diidrofolato (DHF) em tetraidrofolato (THF), um transporte de grupo metil necessário para a síntese de purinas, timidina e ácidos nucleicos - precursores de DNA e RNA. A ação do DHFR no ácido fólico (folato sintético) absorvido no fígado é mais lenta do que no folato dietético absorvido no intestino. Drogas anti-folato, como o metotrexato, têm como alvo o DHFR para esgotar as células de folato reduzido, resultando na supressão da síntese de precursores de purinas e pirimidinas. Variantes do gene DHFR podem regular para baixo ou para cima a atividade. A atividade mais baixa pode proteger contra certos (câncer colorretal e leucemia infantil), semelhante à ação do metotrexato, porém, a consequente deficiência de folato pode aumentar a suscetibilidade à anemia megaloblástica, defeitos do tubo neural e espinha bífida. Alta atividade enzimática pode esgotar 5,10 Metileno-THF e 5-MTHF necessários para a síntese de SAMe (o mestre metil doador) e pode inclinar a balança em favor da síntese de DNA às custas do suprimento de metila, o que pode levar a metilação e instabilidade do DNA. A alta ingestão de ácido fólico (folato sintético) tem sido associada a uma maior atividade de DHFR e risco aumentado de câncer de mama em portadores de deleção de 19pb do gene  DHFR.

Referências 

Kalmbach RD, Choumenkovitch SF, Troen AP, Jacques PF, D’Agostino R, Selhub J. A 19-Base Pair Deletion Polymorphism in Dihydrofolate Reductase Is Associated with Increased Unmetabolized Folic Acid in Plasma and Decreased Red Blood Cell Folate. The Journal of Nutrition. 2008;138(12):2323-2327. doi:10.3945/jn.108.096404. 

 Martinez CA, Northrup H, Lin JI, Morrison AC, Fletcher JM, Tyerman GH, Au KS. (2009). Genetic association study of putative functional single nucleotide polymorphisms of genes in folate metabolism and spina bifida. Am J Obstet Gynecol. Oct;201(4):394.e1-11. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19683694)

Xu X, Gammon MD, Wetmur JG, Rao M, Gaudet MM, Teitelbaum SL, Britton JA, Neugut AI, Santella RM, et al. A functional 19-base pair deletion polymorphism of dihydrofolate reductase (DHFR) and risk of breast cancer in multivitamin users. Am J Clin Nutr. 2007;85:1098–102. (http://ajcn.nutrition.org/content/85/4/1098.long)